Interactions cellulaires/Mécanismes d'action des neuromédiateurs

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Introduction :

Qu'est-ce qu'un neuromédiateur

Le neuromédiateur ou médiateur chimique est une substance chimique (appelée également neurotransmetteur), fabriquée par l’organisme et permettant aux cellules nerveuses (neurones) de transmettre l’influx nerveux (message), entre elles ou entre un neurone et une autre variété de cellules de l’organisme (muscles, glandes). Une vingtaine de médiateurs chimiques ont été identifiés à ce jour.

Différents neuromédiateurs

Petit PM

	Neurotransmetteurs	Récepteurs ionotropiques	Récepteurs métabotrophiques
Acéthylcholine (ACh)	Acéthylcholine (ACh)	Nicotiniques (NA+/K+/Ca2+)	Muscariniques (M1, M2, M3, M4)
Acides aminés	Glutamate/aspartate	Non-NMDA et NMDA	mGlu
Acides aminés	GABA	GABA(A),GABA(C)	GABA(B)
Acides aminés	Glycine	Glycine (Cl-)
Monoamines	Dopamine (DA)		D
Monoamines	Noradrénaline (NA)/adrénaline		α,β
Monoamines	Sérotonine (5-HT)	5HT(3)	5-HT
Monoamines	Histamine		H1, H2, H3
Purines	ATP	P	P
Purines	Adénosine		A1, A2

Synthèse

La synthèse des neurotransmetteurs peut avoir lieu à proximité du noyau, sous contrôle génétique pour les peptides, ou directement au niveau des terminaisons:

• Lorsque la synthèse se fait au niveau de corps cellulaire, cela implique nécessairement qu’il y ait un transport antérograde de la substance depuis son lieu de synthèse vers son lieu de libération. Les peptides synthétisés au niveau du réticulum circulent à travers divers compartiments intramembranaires, et des vésicules sécrétoires sont formées à partir du corps de Golgi, puis transportées le long de l'axone.
• Au niveau des terminaisons, les peptides sont stockés dans de grosses vésicules à corps dense, d'aspect similaire à celles impliquées dans la secrétions des hormones par les cellules endocrines.

Deux grands mécanismes d'action : récepteurs-canaux et récepteurs liés aux protéines G

• Lorsqu'un ligand se fixe sur son récepteur canal, ceci induit la modification de la perméabilité membranaire vis-à-vis des ions et de l'eau
• La liaison du ligand sur un récepteur lié à une protéine G a pour conséquence la modification des activités enzymatiques à la surface et à l'intérieur de la cellule.

Exemple de récepteur-canal :

Le récepteur nicotinique de l’acétylcholine est un récepteur ionotrope perméable aux ions sodium ainsi qu'aux ions K + (canal cationique non spécifique), sensible à l' acétylcholine . Il tient son nom de l'un de ses agonistes , la nicotine, par opposition aux récepteurs muscariniques (récepteurs métabotropes). Il fait partie de la super-famille des récepteurs-canaux nicotinoïdes. Localisation Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChRs), en plus de leur rôle primordial dans la transmission neuromusculaire et motrice autonome, sont impliqués dans diverses fonctions au niveau du système nerveux central, en particulier dans le contrôle des mouvements volontaires, la mémoire et l'attention, le sommeil et la veille, la douleur et l'anxiété. Il est principalement présent dans le système nerveux autonome ou système nerveux végétatif. En effet, dans ce système, composé des systèmes parasympathique et orthosympathique régulant les fonctions basales de l'organisme (la vie végétative, d'où le nom du système général), l'acétylcholine (ACh) est un neurotransmetteur privilégié de certaines synapses. Le récepteur nicotinique de l'ACh est également préférentiellement situé sur la plaque motrice , dans le cadre de la transmission des influx nerveux moteurs. L'ACh peut également se fixer sur des récepteurs muscariniques, notamment au niveau du cœur. Elle y joue un rôle d'inhibiteur afin de ralentir le rythme cardiaque par modifications au niveau du nœud sinusal. En effet, sa fixation active une protéine GK qui activera à son tour une protéine canal potassique. L'augmentation de la concentration des ions potassium entraine une hyperpolarisation permettant l'inhibition et le ralentissement de la fréquence cardiaque. Structure nAChR Liaisons entre l'acétylcholine et le récepteur. Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine sont des homo- ou hétéro-pentamères transmembranaires de poids moléculaire 350 kiloDaltons. Ils sont constitués de 5 sous-unités ( α2βγδ pour le récepteur musculaire). Chaque sous unité est composée principalement de deux domaines: extracellulaire et membranaire. Le domaine extracellulaire forme le site de fixation des ligands à l'interface entre deux sous-unités (dont une sous-unité α). Le domaine membranaire forme un tunnel, ou canal, permettant le passage à travers la membrane des ions sodium, potassium ou calcium. Ce sont donc des canaux cationiques relativement peu sélectifs. Les nAChRs contiennent tous les éléments nécessaires à la conversion d'un signal chimique (libération d’ACh dans la synapse) en message électrique (de dépolarisation de la membrane cellulaire) : les sites de reconnaissance de l'ACh et un canal cationique qui sont couplés l'un à l'autre. Activation L'analyse électrophysiologique des nAChRs montre que l'application rapide d’acétylcholine (ACh) provoque l'ouverture transitoire du canal, alors que l'application prolongée d'ACh conduit à une importante diminution de la réponse ou « désensibilisation ». Les phénomènes d'activation et de désensibilisation sont classiquement interprétés dans le cadre d'un modèle dans lequel la protéine est spontanément en équilibre entre un état basal, activable par l'ACh, un état actif où le canal est ouvert et un (ou plusieurs) état(s) désensibilisé(s) réfractaire(s) à l'activation. Les ligands stabilisent l'état pour lequel ils ont une plus haute affinité : les agonistes, comme la nicotine, stabilisent l’état actif alors que les antagonistes, notamment les toxines, stabilisent l’état de repos. D'un point de vue structural la fixation d'agoniste entraîne un changement de conformation de ce complexe protéique, qui augmente la taille du canal permettant l'entrée d'ions chargés positivement. Cette entrée de cations entraînera une dépolarisation, donc une excitation de la cellule conduisant ainsi à une contraction musculaire ou à une dépolarisation propagée aboutissant à la libération d'un neurotransmetteur. Pharmacologie L'agoniste endogène est l'acétylcholine mais la nicotine est également un agoniste important: il donne son nom au récepteur et sa fixation est responsable de la dépendance au tabac . Le curare bloque l'activité de ces récepteurs ce qui peut entraîner une paralysie. Certains curares sont ainsi utilisés pour permettre la chirurgie. Ils sont également la cible de venins de serpent ( α-bungarotoxine ).

Exemple de récepteur lié aux protéines G

Récepteur β-adrénergique cardiaque