Polyarthrite rhumatoïde/Traitement

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Traitement

Étant donné que le traitement par les DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) ne se justifie que lorsque le ration bénéfice/risque est favorable, il est impératif de pouvoir rapidement la différence entre une PR et les autres formes d’arthrites dès l’apparition des premiers symptômes. Un traitement précoce de la PR permet de diminuer les érosions, l’impotence fonctionnelle et la mortalité.

Repos dans les poussées, antalgiques, AINS, corticoïdes.

Ergothrapie, rééducation, attelles de repos, synoviorthèse, angioplastie prothétique.

Traitement de fond : L’instauration précoce du traitement est primordiale (suppression de l’inflammation) et le choix des médicaments sont à choisir en fonction du pronostic. - Ralentir l’évolutivité de la maladie. - Délai d’action : 2-3 mois. - Nécessite une contraception efficace.

On peut commencer par un polythérapie car ce n’est pas moins toxique qu’une monothérapie. Chrisothérapie par injection intra-musculaire de sels d’or (Allochrysine) 50 mg/ jour

• il existe de nombreux effets secondaires (allergie, néphrite, neuropathie périphérique,

hépatite, colites, dermatite, stomatite, alopécie, arthralgies, douleur au site d’injection…)

Antipaludéens chloroquine et hydroxychloroquine (contrôle ophtalmo)

Salazopyrine 500mg/jour (contrôle hémato et tests hépatiques) c’est une association de mésalazine et de sulfapyridine

D-pénicillamine c’est une acide aminé artificiel. Attention à la myélosuppression et à la protéinurie.

les corticoïdes

• indications : prescription en attendant l’effet des DMARDs pendant 6 à 8 semaines, maintien d’une dose d’entretien lorsque les autres médicaments ne fonctionnent pas.
• mais forte toxicité au long terme et n’arrête pas le cours de maladie.

le léflunomide (Arava) c’est un anti-métabolite comme le méthotrexate qui inhibe une déshydrogénase. Les effets secondaires sont de la diarrhée, un rash, une alopécie réversible, une hépatotoxicité. Efficacité de 70%.

méthotrexate 7,5 à 15 mg par semaine (per os ou par voie intramusculaire, plus efficace et mieux tolérée) + acide folique 5mgr 2 jours après et discuter de l’instauration d’une corticothérapie à raison de 0,1mgr/kgr.jour en une prise le matin ou un bolus répété de prednisolone. Action plus rapide que les autres traitements de fond en 1 mois au lieu de 3 mois. > il faut dépister les hépatites virales B et C avant de commencer un traitement par MTX et si les sérologies sont positives, il faut aller jusqu’à la ponction biopsie. > Contre-indications: ¤ hépatopathies chroniques (éthylisme, hépatites virales B ou C), affections respiratoires, insuffisance rénale. ¤ association avec le Bactrim (agranulocytose). ¤ surveiller les associations médicamenteuses susceptibles de modifier les taux sanguins (diurétiques, anti-inflammatoires non-stéroïdiens) surtout chez les sujets âgés. - Effet tératogène, nécessitant une contraception efficace. ¤ surveillance: hémogramme complet avec plaquettes, créatinine et transaminases une fois par mois. > effets secondaires: - nausées, stomatite évitées par l’utilisation d'acide folique à faible dose 1 cp à 5 mg / j sauf lors de la prise du Méthotrexate); - infections virales (zona, herpès) ou bactériennes (pneumocystoses); - hépatite cytolytique: Ssi augmentation des transaminases d'au moins deux fois la normale, arrêt provisoire du Méthotrexate. Puis reprise avec acide folique à dose identique ou inférieure. Si cette augmentation persiste, discuter une biopsie hépatique (hépatite auto-immune associée); - leucopénie, thrombopénie, voire aplasie par mécanisme toxique ou allergique; - pneumopathies d'hypersensibilité: accident rare mais pouvant être grave. Elle se manifeste par une toux après administration du produit, avec dyspnée et fièvre.; On note un syndrome interstitiel clinique et radiologique avec syndrome restrictif.; Les résultats sont à comparer au cliché pulmonaire et à l'exploration fonctionnelle réalisés avant traitement. Sa survenue impose l'arrêt du traitement, éventuellement l'exploration pulmonaire (lavage broncho-alvéolaire pour éliminer une pneumopathie infectieuse) et la mise en place d'un traitement symptomatique (corticoïdes). - rares lymphomes secondaires, parfois associés au virus d'Epstein-Barr, parfois résolutifs à l'arrêt du traitement. La relation n’est pas facile à affirmer et est peut être indirecte.

Cyclosporine (Néoral)2 – 5 mg/kg en association ou non avec le MTX Endoxan IV bolus Récepteur soluble pour IL-1 anakinra (Kineret) donné en sous-cutané 100mgr 1x/jour

Les anti TNF α

• anticorps monoclonal : partiellement humain infliximab (Rémicade), entièrement humain adalimumab (Humira)
• récepteur soluble au TNF étanercept (Enbrel)

Comment les prescrit-on ? Remicade : - sous forme de perfusion en deux heures, en milieu hospitalier ou au cabinet médical (semaine 0 – semaine 2 – semaine 6, puis tous les deux mois). Le Remicade est toujours associé au Méthotrexate.

Enbrel : deux injections sous cutanées deux fois par semaine. L’étanercept est un puissant inhibiteur de la liaison du TNFα à ses récepteurs cellulaires grâce à sa structure dimérique (affinité augmentée pour le TNFα). Il induit une inhibition compétitive de la liaison du TNFα à ses récepteurs cellulaires ; il bloque ainsi les réponses cellulaires médiées par le TNFα. Il est indiqué chez l’adulte pour le traitement de la PR sévère, active et évolutive non précédemment traité par MTX, en cas de réponse inadaptée aux traitements de fond. Chez l’enfant, dans le traitement de l’arthrite chronique juvénile polyarticulaire active de 4 à 17 ans en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance au MTX. Se donne par injection sous cutanée, deux fois par jour. Pas d’ajustement posologique nécessaire chez les patients âgés, les insuffisants rénaux et hépatiques. Il n’y a pas d’examen biologiques systématique normalement nécessaire.

Efficacité : L’efficacité de ces deux produits est significativement supérieure au Méthotrexate dans les différentes études. Non seulement les biothérapies anti TNF alpha sont capables de stopper l’activité de la maladie, mais aussi de stopper le potentiel destructif articulaire.

Quels sont les risques ? Les biothérapies anti TNF alpha sont bien tolérées. Le principal effet secondaire est le risque d’infection. Ces traitements sont contre indiqués chez des patients ayant une infection clinique. Des risques d’allergie ou d’hypersensibilité retardée peuvent apparaître.

Pour l’infliximab, les contre-indications essentielles sont représentées par une tuberculose active, une infection sévère, une infection opportuniste, une insuffisance cardiaque modérée ou sévère (classe III ou IV NYHA), la notion d’une d’hypersensibilité au produit ou aux protéines murines. Le traitement n’est pas indiqué en cas de lupus, de maladie neurologique démyélinisante, en cas de tumeur maligne ou de lymphome datant de moins de 5 ans. Pour l’étanercept, les contre-indications sont représentées par une hypersensibilité au produit, des antécédents de septicémie ou d’infections graves, l’administration de vaccins vivants. Des précautions particulières doivent être prises en cas d’affection démyélinisante, d’insuffisance cardiaque congestive, d’antécédents de lymphome ou de tumeur maligne. Pour l’adalimumab, les contre-indications essentielles sont l’hypersensibilité au principe actif, une tuberculose évolutive, une infection sévère et opportuniste, une insuffisance cardiaque. Le médicament ne doit pas être utilisé en cas d’affection démyélinisante et en cas de vaccins vivants. Pour l’anakinra, une hypersensibilité au produit actif, aux protéine dérivant d’E. coli, une insuffisance rénale sévère (clairance < 30 mL/min) et l’association à un agent anti-TNF représentent les principales contre-indications de ce médicament. Il n’est pas recommandé en cas d’antécédents d’infections récurrentes, de pathologie maligne préexistante, et en cas de neutropénie < 1 500/mL). Tous ces produits sont à éviter en cas de grossesse ou allaitement.

Moyens adjuvants :

• calcium 1gr par jour et vitamine D si corticothérapie
• hormonothérapie, biphosphonates
• arrêt tabagisme
• vaccination (pneumocoque, grippe).

Surveillance Suivi clinique douleur, déformations, synovites, retentissement fonctionnel. Suivi paraclinique hémato, Rx thorax, ophtalmo, fonction rénale pour les sels d’or, fct hépatique

ACR 20% critères d’amélioration clinique et biologiques - diminution de 20% du nombre d’articulations atteintes - amélioration d’au moins 20% dans au moins 3 des critères suivants :

• évaluation de la douleur par le patient
• évaluation de l’état général par le patient
• évaluation de l’état général par le médecin
• évaluation de l’incapacité du patient par lui-même
• diminution de la CRP ou de la VS

La sclérodermie systémique

INTRODUCTION.

La sclérodermie systémique touche avec prédilection les femmes entre 45 et 64 ans. Cette connectivite de distribution mondiale, a une prévalence encore mal connue (50-200 cas/1M en France et de 260 cas/M aux EU). La diversité des formes cliniques et l’existence de formes sans atteinte cutanée témoignent de la sous-estimation très vraisemblable de l’incidence et de la prévalence de la maladie.

PHYSIOPATHOLOGIE 3 types de cellules sont impliquées dans la sclérodermie: cellules endothéliales, fibroblastes et lymphocytes/macrophages. Les cellules mononuclées seraient à l'origine des autres dysfonctionnements cellulaires par le biais de cytokines. Le mécanisme initiateur serait cependant vasculaire, comme en témoigne la précession de la maladie par un syndrome de Raynaud. La sclérodermie systémique s'accompagne: ⇨ de lésions artériolaires et capillaires. Les cellules endothéliales sont altérées, la membrane basale est épaissie et il existe des brèches endothéliales comme celles retrouvées dans l'athérome. ⇨ d'une accumulation excessive de collagène dans le tissu conjonctif en particulier le derme profond. Le mécanisme de cette hyperproduction est une stimulation, ou plutôt la perte du feedback négatif physiologique exercé par un résidu peptidique lors de la synthèse collagène.

La sclérodermie atteint 3 ou 4X plus la femme que l'homme. Cependant, il faut noter que l'agression par la silice chez les mineurs peut déclencher une sclérodermie par l'agression des macrophages pulmonaires, expliquant une grande incidence chez les hommes de cette profession.

Facteurs génétiques probables mais pas déterminant. Une étude a montré la faible concordance de développement de SSc chez des jumeaux homozygotes. Mais on note une fréquence plus élevée de SSc chez les parents d’un patient atteint, des différences de prévalence quand on change de groupe ethnique.

• prédisposition à produire plus de TGFβ avec une plus grande fréquence d’HTAP et de fibrose pulmonaire après greffe.

Le microchimérisme fetal ou maternel, dû au passage bidirectionnel (le trafic est surtout dans le sens fœtus-mère, en quantité et en fréquence) de cellules de la mère à l’enfant. On parle de microchimérisme maternel ou MMc. Il peut se produire dans les grossesses courtes (fausses couches), l’accouchement, les transfusions entre jumeaux (twin-to-twin transfusion). On peut imaginer des cellules d’un frère, passées dans la circulation maternelle et qui repasseraient dans le sang du fœtus (un petit frère)…

• la fréquence de la SSc augmente avec les années avec un pic dans les années post-reproductives.
• La circulation de cellules allogéniques est permise grâce à la compatibilité HLA DR D1 entre mère et fétus. Cette théorie pourrait expliquer la survenue de SSc chez les nullipares et les hommes. Rôle causal encore à prouver.
• on trouve des cellules maternelles dans 40 à 75% des sang de cordons ombilicaux étudiés par PCR.
• le phénotype des cellules fœtales microchimériques (FMc) suggère que ces cellules portent des marqueurs de la lignée hématopoïétique. Mais, il semblerait aussi que ces cellules puissent exprimer les marqueurs spécifiques de l’organe où ils se sont implantés.

Les molécules HLA. - essentielles à la distinction du soi du non-soi. - Une hypothèse est que le risque de développer une SSc augmente chez une femme qui a « abrité » des cellules fœtales presque HLA-identique ; dans ce cas de figure, cette légère différence pourrait déréguler les mécanismes de tolérance chez la mère. - Dans une étude de typage HLA chez deux cohortes de patientes atteintes de SSc et saines, on a trouvé que les femmes atteintes de SSc avait 9 fois plus de chance d’avoir eu un enfant compatible pour l’HLA DR. Exemple si la mère est HLA DR1*11*15 et le fils est HLA DR1*15*15. Les enfants et le mères étaient incompatibles pour le HLA de classe I.

Arguments pour une implication du microchimérisme dans la pathogenèse de la SSc

• Il existe des similitudes cliniques et anatomo-cliniques entre la cGVHD et certaines maladies auto-immunes (CBP, SSc). • Transfert physiologiques de cellules entre la mère et le fœtus (bi-directionnel) et persistances de celles-ci. • Fréquence des maladies auto-immunes supérieure chez les femmes et augmentation de cette première en période post-reproductive. • Importance de la compatibilité HLA

Points clés

⇨ Quantité de cellules microchimériques plus importantes chez les femmes atteintes de SSc que chez les femmes saines ⇨ Plus grande probabilité de développer une SSc après avoir eu une enfant compatible HLA DR1 ⇨ On trouve des cellules fœtales microchimériques dans les tissus atteints de SSc et dans les lésions cutanées prurigineuses gravidiques. ⇨ On trouve des cellules fœtales microchimériques dans le foie de patientes atteintes de cirrhose biliaire primitive mais aussi dans celui de femmes saines. ⇨ En soi, le microchimérisme fœtal n’est pas pathologique puisqu’on le trouve chez des individus sains. ⇨ Il faut trouver le facteur déclenchant !

Le microchimérisme maternel

• des hommes ainsi que des femmes nullipares peuvent aussi développer des SSc. • Causes possibles : transfusions de sang, transplantation… mais aussi microchimérisme maternel c’est-à-dire la persistance de cellules maternelles dans le corps des enfants ou microchimérisme de cellules de grand-frère ou grande-sœur.

cGvHD et SSc

• différence majeure réside dans la quantité de cellules chimériques présentes dans le receveur : - dans la cGvHD, les cellules du donneur remplace toutes les cellules périphériques de l’hôte - dans la SSc, seules quelques cellules allogéniques sont présentes. • Similitudes : fibrose, prolifération intimale, production d’auto anticorps • Lorsqu’on donne un Ac anti IL4 à des souris, on prévient l’apparition d’une GvHD ; l’IL4 est produite par les CD4+ et induit la synthèse de TGFβ et de collagène par les fibroblastes.

• Facteurs environnementaux

la silice, tryptophane, bléomycine, les poussières de métal, le chlorure de vinyle (solvant organique, autre solvant, le trichloréthylène). Ce dernier pourrait agir comme facteur déclenchant de la maladie.

Facteurs infectieux une réponse immunitaire altérée par la présence d’un antigène qui mime un antigène du soi. Plusieurs virus ont été étudiés : le CMV, les virus herpès et les rétrovirus. Pour ces derniers, on note des homologies dans les séquences ARN de certaines protéines rétrovirales (p30 gag) et la topoisomérase I, qui rappelons-le est la cible d’auto Ac dans la SSc.

Le TGBβ on ne sait pas si la SSc est une réponse anormale à un évènement ou si c’est une dérégulation de l’expression des gènes qui codent les protéines de la matrice extra-cellulaire. Le TGFβ est sécrété par des lymphocytes ou monocytes activés dans une forme inactive. Pour être activé, il nécessite une suite d’évènements complexe. Une fois actif, il se lie à un récepteur sur la cellule cible. Une fois ce complexe TGBβ-récepteur créé, on observe une activation de facteurs de transcription intracellulaires, les « smad ». Implication dans l’angiogénèse, le développement du squelette axial, la structuration des tissus conjonctifs et l’implantation embryonnaire.

Les cellules T • Il existe précocement dans la peau des infiltrats de cellules lymphocytaires T et de macrophages. • On trouve de nombreux marqueurs de l’activation des lymphocytes T : - augmentation du nombre de récepteurs à l’IL-2 et de l’IL-2 elle-même, de l’IL-4, de l’IL-17, de l’IL-6… - l’IL-4 induit la production de collagène par les fibroblastes et la synthèse de TGFβ - les cellules T sont nécessaires à la production des anticorps - la cGvHD est médiée, elle-aussi par les cellules T - les traitements dirigés contre les cellules (tacrolimus ou cyclosporine A) améliore la maladie SSc

• Il existe aussi une augmentation significative du nombre de cellules mastocytaires dans le derme.

• Sakkas et coll. ont retrouvé la présence d’une prolifération oligoclonale de cellules T dans la peau de patients atteints de SSc. On ne sait pas exactement si les cellules T sont activés de façon spécifique par un antigène ou de façon moins spécifique par les cytokines. On peut approcher la réponse en utilisant la PCR pour isoler des zones hypervariables des récepteurs TCR des cellules T L’intervention possible de ces cellules T implique la présence d’un antigène qui initierait la dérégulation auto-Ig.

Schéma physiopathologie de la sclérodermie systémique axé autour de l’activation de la cellule lymphocytaire T. Le lymphocyte T activé sécrète de l’IL4 qui stimule la production de collagène par le fibroblaste, stimule la production de TGFβ par le macrophage, lequel TGFβ induit la prolifération fibroblastique et la synthèse de collagène par ce site. Le TGFβ stimule la production par les fibroblastes de CTGF (connective tissue growth factor). Le lymphocyte T sécrète aussi de l’IL17 qui active les macrophages augmentant la production de TNFa et d’IL1. L’IL1 à son tour stimule la production de collagène par le fibroblaste qui libère de l’IL6 et du PDGF. L’IL17 et le TNFa agissent sur la cellule endothéliale favorisant le recrutement de cellules inflammatoires dans les territoires péri vasculaires (MMP = métalloprotéase de la matrice). Sakkas LI, Platsoucas CK. Is systemic sclerosis an antigen-driven T cell disease ? Arthritis Rheum 2004;50:1721-33

CLASSIFICATION La sclérodermie regroupe des présentations cliniques hétérogènes qui ont toutes en commun la présence d’une peau épaissie et le lésions cutanées sclérosantes.

La sclérodermie localisée.

- sclérodermie linéaire

• souvent chez les enfants
• anomalies de la peau et des tissus sous-cutanés suivant souvent une distribution par dermatomes et unilatérales

- en coup de sabre

• les lésions ressemblent à des blessures de sabre
• souvent accompagnée de déformations osseuses (dont visage…)

- morphée localisée

• présence d’au moins une plaque isolée, bien circonscrite sclérosée

- morphée généralisée

• lésions cutanées diffuses atteignant le corps entier
• si les lésions cutanées sont très importantes, il ne faut pas la confondre avec une sclérodermie systémique. Néanmoins, le traitement est dans ces cas-là tout aussi agressif.
• infiltration de la racine des membres et/ou du tronc, avec fréquemment alternance de zones de mélanodermie et de dépigmentation à ces niveaux.

- d’autres variantes : morphée en gouttes ou morphée profonde. La sclérodermie systémique. - sclérodermie systémique avec atteinte cutanée limitée

• lésions cutanées atteignant les mains, la face et le cou
• atteinte vasculaire prédominante
• souvent syndrome de CREST (Calcinose, Raynaud, œsophage, Sclérodactylie, télangiectasies)

- sclérodermie systémique avec atteinte cutanée diffuse

• atteinte cutanée extensive
• atteinte viscérale plus fréquente (rein, poumons, cœur)

- sclérodermie systémique sine scleroderma

• atteinte systémique avec caractéristiques histologique d’une sclérodermie mais sans atteinte cutanée
• aussi grave que les formes avec atteinte cutanée

- sclérodermie induite

• vinyl, résines époxy, pesticides, silicone

- syndromes de chevauchement avec d’autres pathologies rhumatismales

• lupus érythémateux disséminé
• dermatomyosite
• polyarthrite rhumatoïde

Facteurs de risque pour développer une sclérodermie systémique - le phénomène de Raynaud « auto-immun » : capillaroscopie anormale, présence d’auto-anticorps (anti-topoisomérase I, anti ARN polymérase I ou II. Notion de pré-sclérodermie. - Association avec certains génotypes : HLA DR5 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE Un syndrome de Raynaud - Il peut être un mode de début de la sclérodermie. - Les atypies cliniques rencontrées sont: une phase cyanique initiale, une atteinte des pouces et une évolution sévère avec troubles trophiques. - La capillaroscopie permet de mettre en évidence les mégacapillaires qui ne se rencontrent que dans la sclérodermie, l'intoxication au chlorure de vinyle qui est un modèle expérimental de sclérodermie, le syndrome de Sharp et la dermatomyosite (et non pas les polymyosites).

La recherche des atteintes viscérales a) L'atteinte digestive, la plus fréquente (90%) Au niveau oesophagien, la diminution du péristaltisme et la perte du tonus du sphincter inférieur de l’œsophage sont à l'origine de la régurgitation et de la dysphagie basse. La plastie oesophagienne est rapidement décidée si le traitement médical est inefficace. L'atteinte du péristaltisme au niveau du grêle entraîne une stase alimentaire à l'origine d'une pullulation microbienne avec malabsorption et ses conséquences. b) Les manifestations pulmonaires, également fréquentes - L’atteinte pulmonaire se voit dans 70% des cas de sclérodermie systémique et elle représente la seconde complication viscérale en fréquence après l’atteinte oesophagienne.

- Cliniquement, on voit apparaître une dyspnée à l’effort. Celle-ci n’est toujours pas facile à évaluer chez une patiente affaiblie par la maladie générale ou faisant des efforts limités. Les autres symptômes cliniques sont des signes de gravité : douleurs thoraciques, dysphonie par compression du nerf récurrent gauche par l’artère pulmonaire dilatée, des syncopes d’effort, un éclat du B2.

- Diagnostic précoce :

• tomodensitométrie à coupes fines
• épreuves fonctionnelles respiratoires
• lavage broncho-alvéolaire
• scintigraphie au Téchnetium 99m – DTPA.

- Diagnostic immunologique :

• anti Scl 70, anti U3 RNP, anti topoisomérase I, anti histone

Type d’atteinte pulmonaire : • une fibrose interstitielle diffuse • une hypertension artérielle pulmonaire associée ou non à de la fibrose pulmonaire - lorsqu’elle est secondaire à de la fibrose diffuse, le mécanisme passe par une vasoconstriction secondaire à l’hypoxie et à l’acidose. Dans ce cas, le pronostic est plus lié à la fibrose pulmonaire en elle-même. - le plus souvent (75%) l’HTAP est d’allure isolée. Trois mécanismes s’associent aboutissant à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires : la vasoconstriction, le remodelage de la paroi vasculaire pulmonaire et des phénomènes de thrombose in situ. Les vaisseaux pulmonaires sont le siège d’une hypertrophie de la média des artères de petit calibre avec prolifération des cellules musculaires lisses, fibrose intimale et lésions plexiformes correspondant à la prolifération de cellules endothéliales. moins fréquentes • pleurésies • bronchiectasies • pneumothorax spontanés • néoplasies

Méthodes diagnostiques précoces : - le cathétérisme cardiaque droit - l’échocardiographie trans-thoracique - les épreuves fonctionnelles respiratoires DLCO <80% - lavage broncho-alvéolaire : alvéolite à neutrophiles ou à éosinophiles - le dosage du facteur auriculaire natriurétique

Complications : cancer pulmonaire c) L'atteinte cardiaque Ce peut être une péricardite chronique asymptomatique mais de mauvais pronostic, ou encore une fibrose endomyocardique avec insuffisance cardiaque réfractaire, troubles du rythme et bloc auriculo-ventriculaire. d) L'atteinte rénale, élément majeur du pronostic

• On trouve des complications rénales sévères chez 10 à 15% des patients. La principale est la crise rénale sclérodermique :

- hypertension artérielle maligne, - insuffisance rénale aiguë progressant régulièrement vers l'oligo-anurie - un sédiment urinaire normal ou avec une protéinurie modérée avec quelques cellules. Elle serait favorisée par des doses de corticoïdes supérieures à 15mgr/j. Diagnostic différentiel : microangiopathie thrombotique (syndrome hémolyse urémie, purpura thrombotique thrombocytopénique, néphrite radique, GVH, syndrome des anticorps anti-phospholipides • l’atteinte rénale est présente chez 60 à 80% des patients sclérodermiques. • Dans les mois les plus froids, les patients peuvent avoir des ischémies rénales et une hypersécrétion de rénine (vasospasme induit par le froid ?). • Un traitement précoce par IEC permet la normalisation de la tension artérielle et la récupération de la fonction rénale. Les formes frontières et associations pathologiques Les connectivites mixtes associent des signes de sclérodermie, de lupus érythémateux disséminé et de dermatomyosite. Le syndrome de Sharp est l’expression la plus réduite de ces connectivites mixtes, comportant: un Raynaud, des arthralgies des mains, des doigts boudinés, des mégacapillaires, et des anticorps antiribonucléoprotéine. Le syndrome de Shulman est une fasciite infiltrant le derme profond et les aponévroses, s'accompagnant de rétraction tendineuse et d'éosinophilie. Il n'y a pas de Raynaud ni de manifestation viscérale, mais parfois une aplasie médullaire grave. Les sclérodermies des diabétiques réalisent des infiltrations du cou et des membres, très souvent oedémateuses et parfois dyschromiques. L'évolution est chronique et bénigne. Les associations pathologiques sont le fait du Gougerot, de la thyroïdite d'Hashimoto et de la cirrhose biliaire primitive dans le cadre du syndrome de Reynolds. DIAGNOSTIC POSITIF peu d'examens complémentaires sont nécessaires Capillaroscopie, dont nous avons vu l’intérêt au cours des Raynaud Biologie Usuelle syndrome inflammatoire. L'anémie et l'élévation de la créatinine sont de mauvais pronostic. Les anticorps antinucléaires: - environ 75% des patientes avec une sclérodermie on des anticorps circulants. - Les Scl 70 sont associés à une atteinte pulmonaire plus fréquente. De plus, des titres élevés sont associés à des atteintes cutanées sévères. - Les anticorps anti centromères sont associés à une atteinte cutanée limitée. - Le stimulus de départ est inconnu, mais l’implication de métaux tels le cuivre et le fer serait possible. Ceci conforte l’utilisation de la D-pénicillamine, qui est un chélateur de métaux.

Prévalence des anticorps antinucléaires dans la sclérodermie systémique Cutolo et coll. ont étudié 241 sclérodermies consécutives (227 femmes et 14 hommes). Il y avait 148 sclérodermies systémiques (SSc) cutanées limitées et 93 formes diffuses.

Des anticorps antinucléaires (AAN) sont retrouvés chez 84, 93 et 94 % des patients ayant une forme récente, active ou ancienne sur les données capillaroscopiques. Des AAN sont retrouvés chez 89 et 94 % des patients ayant une forme limitée ou diffuse respectivement. Des anti-Scl 70 sont retrouvés chez 15 % et 25 % des formes limitées et diffuses respectivement. Des anticorps anticentromère sont retrouvés chez 52 % et 37 % des patients ayant une forme limite et diffuse respectivement. En conclusion, alors que les anticorps anticentromère apparaissent précocement dans l’évolution des SSc, les anti-Scl 70 apparaissent quant à eux plus tardivement après le début du processus de dommage microvasculaire. Cutolo M et coll. Nailfold videocapillaroscopic patterns and serum autoantibodies in systemic sclerosis. Rheumatology 2004 ;43 :719-26

Au cours de toute sclérodermie, on peut retrouver des anticorps anti-collagène IV et des anticorps anti-lamiline Dans le syndrome CREST, on retrouve des anticorps anticentromères. Dans les formes diffuses, on retrouve des anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires solubles ou anticorps anti-Scl70. Anticorps antinucléaires et sclérodermie systémique : intérêt diagnostique et pronostique Le diagnostic de lupus systémique reposait jusqu’à il y a peu sur les critères de l’ARA datant de 1980 ne tenant compte que de la clinique et de l’existence ou non d’une fibrose pulmonaire des bases. Les critères de classification récemment publiés par LeRoy et coll. font apparaître les anticorps antinucléaires (ANA) spécifiques de la sclérodermie (SSc) (anticentromères, anti-Scl 70, antifibrillarines, anti-PM-Scl, antifibrillines et anti-ARN-polymérase de type I ou III). Certains de ces anticorps ont un intérêt pronostique car associés plus spécifiquement à certaines complications de la maladie :

Les anticorps anticentromère, anti-Scl 70, anti-PM-Scl, antihistone et anti-RNP sont recherchés en routine. Les ANA constituent aujourd’hui un outil diagnostique et pronostique des SSc. Hachulla E, Dubucquoi S. Intérêt des anticorps antinucléaires pour le diagnostic, la classification et le pronostic de la sclérodermie systémique. Rev Méd Interne 2004 ;25 :442-7

Des nouveaux marqueurs sériques de la fibrose pulmonaire de la sclérodermie systémique Plus de la moitié des patients atteints de sclérodermie systémique (SSc) développent une fibrose pulmonaire, c’est une des principales causes de décès. Le scanner thoracique en coupe fine et le lavage bronchoalvéolaire sont les deux méthodes utilisées en routine pour évaluer la sévérité de la fibrose et de l’alvéolite. La SP-D (surfactant protein-D) appartient au sous-groupe des collectines de la superfamille des lectines de type CC. La SP-D est produite et secrétée par les pneumocytes de type II dans les alvéoles et par les cellules de Clara. Sa fonction est de réduire les tensions de surface dans l’alvéole et de prévenir le collapsus alvéolaire et l’atélectasie. KL-6 est une glycoprotéine exprimée par les pneumocytes de type II des alvéoles et par les cellules épithéliales bronchiolaires. Il est augmenté dans le sérum de patients atteints de pneumopathie interstitielle. Yanaba et coll. ont mesuré dans le sérum SP-D et LK-6 chez 42 patients atteints de SSc. Le dosage était réalisé par technique ELISA. SP-D et KL-6 étaient retrouvés plus élevés dans le sérum de patients atteints de SSc que chez les témoins sains, particulièrement lorsqu’il y avait une fibrose pulmonaire. L’élévation de SP-D était associée à la diminution de la DLCO et de la capacité vitale, mais aussi de manière plus marquée que pour KL-6. Si SP-D apparaît être un marqueur plus sensible de fibrose pulmonaire que KL-6, au contraire KL-6 apparaît plus spécifique que SP-D. Les auteurs concluent que le dosage sérique de SP-D et de KL-6 paraît constituer un outil utile dans le diagnostic et le suivi de l’activité des pneumopathies interstitielles observées dans la SSc. Yanaba K et coll. Comparative study of serum surfactant protein-D and KL-6 concentrations in patients with systemic sclerosis as markers for monitoring the activity of pulmonary fibrosis. J Rheumatol 2004 ;31 :1112-20

Biopsie cutanée Elle n’est pas recommandée chez les patients atteints de SSc ; faible apport diagnostic et risque de lésion sclérodermique sur cicatrice.

Principes cliniques Principes physiologiques

La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune du tissu conjonctif de cause inconnue

Le tableau clinique est hétérogène, allant des formes cutanées limitées aux formes cutanées diffuses avec atteinte sévère des viscères.

Le phénomène de Raynaud, le gonflement des extrémités et les arthralgies diffuses précèdent souvent l'épaississement et l'infiltration cutanés.

L'atteinte viscérale avec fibroses, altérations microvasculaires et infiltrats cellulaires mononucléés du tube digestif, des poumons, du cœur et des reins se retrouvent chez la plupart des patients à des degrés variables.

Les auto-anticorps, certains avec une très grande spécificité, sont habituellement retrouvés.

La morbidité et la mortalité sont directement liées au degré d'extension de la fibrose et des altérations microvasculaires.

Une meilleure connaissance de la physiopathologie de la maladie devrait aider à trouver des thérapeutiques plus efficaces. La physiopathologie de la sclérodermie systémique est complexe. À ce jour, aucune hypothèse uniforme simple n'explique tous les aspects de la maladie.

Des anomalies sont retrouvées dans au moins 3 types de populations cellulaires impliqués dans le développement des manifestations cliniques de la maladie : (1) le fibroblaste, (2) la cellule endothéliale, (3) les cellules du système immunitaire particulièrement lymphocytes T et B.

L'altération majeure de la fonction de ces populations cellulaires explique une triade d'évènements pathologiques :  fibrose sévère et souvent progressive de la peau et des viscères  oblitération de la lumière des petites artères et des artérioles  anomalies humorales et de l'immunité cellulaire incluant la production d'auto-anticorps, l'infiltration de cellules mononucléées dans les tissus et la dysrégulation de lymphokines et de facteurs de croissance

Un point essentiel dans la physiopathologie de la sclérodermie est l'activation persistante et non régulée de certains gènes codant différents types de collagène ou différentes protéines de la matrice extracellulaire.

Les anomalies de régulation de la transcription de gène codant différents types de collagène sont à l'origine de la fibrose tissulaire et vasculaire.

Les anomalies dans la production des cytokines et des facteurs de croissance qui sont capables de moduler la fonction des fibroblastes et d'autres cellules cibles semblent jouer un rôle essentiel.

Le TGF est l'un des facteurs de croissance étroitement impliqué dans la fibrose observée dans la sclérodermie systémique

EVOLUTION L'évolution est grave pouvant aboutir au décès en quelques années par complication pulmonaire ou rénale. Le taux de mortalité spécifique est 5 fois supérieur à celui de la population. Facteurs de mauvais pronostique : - atteinte viscérale - présence de Scl 70 - vitesse de sédimentation > 25 mm/h - anémie - atteinte cutanée sévère TRAITEMENT Diminution de la synthèse collagène D-pénicillamine : Interféron γ Iloprost Relaxine synthétisée par le corps lutéal Ac monoclonaux contre le TGFβ Utilisation de vasodilatateurs - anticalciques en évitant la nifédipine* qui aggrave le reflux gastro-oesophagien - Inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) dans les crises rénales - prostacyclines en perfusion au cours des troubles trophiques ± Action sur les lymphocytes: corticothérapie inefficace, limite rénale de la ciclosporine A, manque de recul pour l'interleukine 1. Traitements par organes La peau - sclérose cutanée : traitement par corticoïdes topiques et méthotrexate. Les autres traitements en cours sont les anticorps monoclonaux contre le TGF β1 et la thalidomide. - Le prurit, qui peut être intense dans les phases précoces de la maladie. On utilise des anti histaminiques et parfois des corticoïdes à faibles doses. - Les télangiectasies : maquillage et traitement par laser. - Calcinose : colchicine, diltiazem. - Phénomène de Raynaud :

• éviter le tabagisme, la caféine, le stress, le froid
• Bosentan : antagoniste sélectif de l’endothéline, prévention de l’apparition de nouveaux ulcères et guérison accélérée des anciens.
• les analogues des prostacyclines : Iloprost IV, qui est un puissant vasodilatateur, inhibe aussi l’aggrégation plaquettaire, augmente la déformabilité des hématies, altère la fonction des neutrophiles. Il diminuerait aussi la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires.
• la chirurgie

Les reins - suivi des paramètres rénaux surtous les 5 premières années - traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion (captopril). Les poumons - alvéolite inflammatoire : cyclophosphamide ou azathioprine avec des corticoïdes ; aucun des ces traitements d’arrête le phénomène fibrotique !… transplantation - hypertension artérielle pulmonaire : antagonistes calciques, prostaglandines, Bosentan Les articulations - arthralgies et/ou arthrite : AINS, paracétamol, kinésithérapie pour limiter l’apparition de contractures.

Le cœur - péricardite : AINS, corticoïdes - fibrose myocardique : présente dans 90% des cas d’autopsies. Cyclophosphamideet corticoïdes Les muscles - myopathie inflammatoire qui peut se confondre avec une polymyosite idiopathique. Même traitement : MTX, azathiorpine.

Le système gastro-intestinal - reflux gastro-intestinal, hypomotilité, gastroparésie, malabsorption, diarrhée - agents prokinétiques : combinaison de dompéridone et de Primpéran ; attention avec le cisapride